2025年3月4日，中國科學院上海營養與健康研究所肖意傳研究組聯合中國科學院深圳先進技術研究院劉陳立團隊，在Cell雜志在線發表了題為“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”的研究成果。該研究將定量合成生物學的研究思路應用于細菌治療腫瘤的研究中，利用具有靶向定植和抗瘤療效的合成細菌，定量分析細菌與腫瘤相互作用的關鍵因素及其互作機制。通過建立數學模型并結合一系列定量實驗，研究發現細菌利用腫瘤內免疫細胞白介素-10受體（IL-10R）表達高，而正常組織內的免疫細胞表達低的特性，巧妙地實現了“既靶向實體腫瘤，又躲避先天免疫系統，還殺傷癌細胞”的三重目標。這一單一機制的發現，為新一代合成細菌療法的理性設計提供了重要指導，是定量合成生物學在生物醫藥領域應用的一次生動示范。
將細菌應用于癌癥治療的研究可追溯至19世紀60年代。然而，由于當時細菌療法的安全性、可控性和療效難以保證，再加上放療、化療等更直接殺傷腫瘤的治療方法的出現和廣泛的臨床應用，細菌腫瘤療法相關研究在隨后的幾十年里陷入了停滯。長期以來，幾個關鍵問題一直困擾著科學家：細菌怎么逃避先天免疫系統的攻擊？細菌如何只在腫瘤內激發抗腫瘤免疫？如何確保細菌療法的安全性？這些問題成為了細菌療法邁向臨床應用的瓶頸。
研究團隊首先利用合成生物學手段，以沙門氏菌為底盤細胞，構建了一種能在腫瘤組織中高效存活并大量增殖，而在正常組織內被快速清除的合成菌株。研究人員發現，合成細菌在結腸癌、黑色素瘤、膀胱癌等多種疾病動物模型上具有很好的治療效果。隨后，在對多種關鍵細胞因子進行篩選后，研究團隊發現，在細菌治療腫瘤的過程中，白介素-10（IL-10）對于細菌發揮療效至關重要。通過進一步定量研究，研究團隊發現IL-10R在腫瘤微環境中的CD8+?T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等多種免疫細胞上高表達，并證明了這種特性對于腫瘤內的免疫細胞在細菌介導下發揮各自作用不可或缺。相反，正常組織中免疫細胞因為IL-10R水平低，細菌與這些免疫細胞的相互作用就與腫瘤中的不同，并且細菌也會很快被中性粒細胞清除。
結合數學模型與定量實驗，研究團隊揭示了免疫細胞表面的IL-10R表達存在一種“遲滯效應”，即當免疫細胞接受高濃度IL-10的刺激時，IL-10通過IL-10R激活信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3），STAT3結合IL-10R啟動子激活IL-10R表達，從而形成IL-10/IL-10R正反饋回路，形成的非線性“遲滯效應”特性會促使細胞高表達IL-10R，即便降低外界IL-10的濃度，IL-10R的表達依然可以維持在較高的水平，形成一種記憶效應。配合腫瘤在形成過程中的IL-10的短暫升高再降低的現象，“遲滯效應”的發現首次揭示了腫瘤內的免疫細胞高表達IL-10R背后的分子原理。
利用腫瘤內的免疫細胞高表達IL-10R的特性，合成細菌能夠通過結合Toll樣受體4（TLR4）刺激腫瘤內的巨噬細胞，使其產生更多的IL-10，這些新生成的IL-10能夠激活腫瘤中原本“沉睡”的一類免疫細胞——腫瘤內組織駐留記憶CD8+?T細胞（CD8+?TRM cells），使其恢復殺傷腫瘤細胞的能力。同時，在細菌治療腫瘤的過程中，IL-10能夠降低腫瘤相關中性粒細胞（TANs）的運動能力，從而減緩其對瘤內細菌的清除。同時，團隊發現細菌不是通過傳統認為的趨化靶向腫瘤，而是在腫瘤和正常組織中的差異化生長造成的腫瘤“靶向”。這些結果展示了細菌在靶向實體瘤的同時，又要“自保”（逃避免疫），還實現“殺敵”（殺傷腫瘤）的關鍵機制。上述研究回答了“為什么細菌能激活‘抗瘤免疫’，同時逃避‘抗菌免疫’”這一長久困擾細菌治療腫瘤領域內的關鍵科學問題。
中國科學院深圳先進技術研究院劉陳立和中國科學院上海營養與健康研究所肖意傳為文章的共同通訊作者。中國科學院深圳先進技術研究院前博士后常志廣、郭旋和研究員李雪飛、博士后臧中盛，與中國科學院上海營養與健康研究所畢業博士研究生王艷為論文的共同第一作者。該研究得到科技部重點研發計劃“合成生物學”專項、國家自然科學基金委，與中國科學院重點部署項目等項目的支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.002
圖：IL-10R遲滯效應導致了腫瘤微環境內的免疫細胞IL-10R高表達特性，細菌利用這一特性，同時實現了其避免被中性粒細胞快速清除，并激活腫瘤內組織駐留記憶CD8+?T細胞高效殺傷癌細胞。
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