中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所、西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院研究人員首次闡明葡萄糖作為信號分子對脂肪細(xì)胞能量代謝的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制，揭示了CREB/ATF堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子（CREBZF）是脂肪細(xì)胞感知葡萄糖信號通路中的關(guān)鍵因子。該研究成果于2024年4月8日在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）在線發(fā)表。
脂肪組織在機體維持物質(zhì)及能量代謝穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮重要作用。白色脂肪細(xì)胞可將過剩能量進(jìn)行儲存，棕色及米色脂肪細(xì)胞則可通過產(chǎn)熱作用幫助機體維持體溫。脂肪產(chǎn)熱過程可消耗大量能量，因此激活脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱能力可能是解決能量過剩造成肥胖及相關(guān)代謝問題的重要途徑。葡萄糖是脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱過程中的重要供能物質(zhì)，然而葡萄糖在被細(xì)胞攝入后是否能作為信號分子參與調(diào)控產(chǎn)熱過程并不清楚。
為了探究葡萄糖在脂肪組織產(chǎn)熱過程中的調(diào)控作用，研究人員將處于饑餓狀態(tài)的小鼠置于4℃低溫環(huán)境誘導(dǎo)脂肪組織產(chǎn)熱程序，發(fā)現(xiàn)葡萄糖注射顯著增強小鼠體溫維持能力，并且特異性促進(jìn)皮下米色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱相關(guān)基因的表達(dá)。此外，發(fā)現(xiàn)體外葡萄糖處理顯著增強小鼠原代脂肪細(xì)胞及細(xì)胞系中產(chǎn)熱基因的表達(dá)，表明葡萄糖作為信號分子參與產(chǎn)熱基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，并且CREBZF的蛋白水平同樣受葡萄糖信號誘導(dǎo)增加。
研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)葡萄糖信號通過乙酰基轉(zhuǎn)移酶CBP/p300對CREBZF蛋白賴氨酸208位點進(jìn)行乙酰化修飾，增強CREBZF的蛋白穩(wěn)定性；相反，去乙酰化酶HDAC3則可去除該位點的乙酰基團，進(jìn)而降低細(xì)胞內(nèi)CREBZF的蛋白含量。此外，葡萄糖激活的CREBZF與下游產(chǎn)熱調(diào)控關(guān)鍵因子PGC-1α結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)錄活性，從而發(fā)揮對脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱能力的抑制作用。
在低溫條件對CREBZF脂肪特異性敲除小鼠給予葡萄糖后，敲除小鼠的產(chǎn)熱能力及體溫進(jìn)一步增加，表明CREBZF受葡萄糖信號激活后，可能幫助脂肪組織的能量代謝狀態(tài)穩(wěn)定在較高水平，同時避免過度能量消耗造成組織損傷。生理條件下，葡萄糖誘導(dǎo)的CREBZF可能防止米色脂肪細(xì)胞過度激活與不必要的能量消耗；而病理條件下，葡萄糖誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞CREBZF激活可能是造成高血糖與肥胖條件下機體產(chǎn)熱能力受損的重要原因。
總之，該研究揭示葡萄糖作為信號分子參與脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱的作用機制。脂肪細(xì)胞CREBZF能夠介導(dǎo)葡萄糖信號，進(jìn)而調(diào)節(jié)能量代謝信號通路，在葡萄糖感應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用；CREBZF對葡萄糖感應(yīng)的失調(diào)在能量過剩造成的肥胖及相關(guān)代謝疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究員，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院徐勇教授為本論文通訊作者，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所副研究員崔奧媛、博士研究生蘇維彤與薛雅倩為本論文共同第一作者。該研究得到國家科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委、上海市市級重大專項、代謝性血管疾病四川省重點實驗室開放課題的資助，同時得到中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術(shù)中心的支持。
研究論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2318935121
脂肪細(xì)胞CREBZF介導(dǎo)葡萄糖信號調(diào)節(jié)產(chǎn)熱過程的模式圖
(在低溫及環(huán)境信號刺激時，脂肪細(xì)胞將大量攝取葡萄糖，一方面可作為供能物質(zhì)直接為脂肪細(xì)胞提供能量，另一方面，葡萄糖信號通過CBP/p300增加CREBZF乙酰化修飾及蛋白穩(wěn)定性，CREBZF將與PGC-1α結(jié)合抑制產(chǎn)熱相關(guān)基因表達(dá)，限制脂肪細(xì)胞對能量過度消耗。本研究表明CREBZF是感知葡萄糖信號通路中的關(guān)鍵因子，CREBZF對葡萄糖感應(yīng)的失調(diào)，在能量過剩造成的肥胖及相關(guān)代謝疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用)
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