近日，中國科學院上海營養與健康研究所陳雁研究組與上海科技大學合作，在國際學術期刊The Journal of Nutritional Biochemistry發表題為“Short-term methionine deprivation inhibits TCA cycle and regulates macrophage polarization through uncharged tRNA and PDHA1 phosphorylation”的研究論文。該研究首次揭示剝奪甲硫氨酸通過GCN2非依賴途徑抑制線粒體三羧酸循環（TCA）的關鍵機制，并闡明其通過代謝重編程調控巨噬細胞極化的新路徑，為代謝性疾病治療及癌癥免疫干預提供了理論依據。
甲硫氨酸限制（Methionine Restriction, MR）作為一種經典營養干預策略，已被證實其可通過激活綜合應激反應（ISR）上調ATF4和FGF21表達，改善胰島素抵抗、延長壽命并抑制腫瘤生長。然而，MR對葡萄糖代謝核心通路（如TCA循環）的直接影響及其免疫調控功能仍未被闡明。近年研究發現，甲硫氨酸代謝中間產物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的耗竭會擾亂線粒體脂酰化修飾，迫使TCA中間產物外流至氨基酸合成通路。
為進一步探究甲硫氨酸影響線粒體代謝的機制，研究團隊采用碳同位素示蹤技術，發現剝奪甲硫氨酸可顯著降低TCA循環代謝物（如檸檬酸、α-酮戊二酸）水平，并抑制線粒體呼吸速率，剝奪甲硫氨酸可快速誘導丙酮酸脫氫酶復合體（PDH）E1亞基PDHA1的Ser293位點磷酸化，使PDH復合體的活性受到抑制，最終抑制TCA循環。進一步的研究證實，剝奪甲硫氨酸誘導的PDHA1磷酸化完全獨立于經典ISR通路，未結合的tRNA才是核心觸發因素。團隊還在巨噬細胞研究中發現甲硫氨酸剝奪，通過相同機制促進M1型極化（促炎表型），并證實PDHA1磷酸化是代謝-免疫調控的核心樞紐。
該研究首次揭示甲硫氨酸剝奪通過GCN2非依賴途徑抑制TCA循環的新機制，突破經典ISR理論框架，提出“營養感知-代謝重塑-免疫調控”三位一體的動態調控模型，為代謝性疾病及腫瘤免疫微環境調控的相關研究提供了新視角。該研究也提出未結合的tRNA不僅是翻譯調控信號分子，更直接參與線粒體代謝節點調控，拓展了非經典氨基酸感知機制的理論。
中國科學院上海營養與健康研究所陳雁研究員為該論文的通訊作者，營養與健康所和上?？萍即髮W聯合培養博士研究生朱新宇為該論文的第一作者。本研究由國家自然科學基金、國家重點研發計劃及上海市科技重大專項資助完成。實驗數據依托營養與健康所代謝組學平臺完成。
研究論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0955286325001020
圖：通過碳同位素示蹤技術（13C-Glucose代謝流分析）發現，剝奪甲硫氨酸可顯著降低TCA循環代謝物（如檸檬酸、α-酮戊二酸）水平
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