7月14日，中國科學院上海營養與健康研究所陳雁研究組在國際學術期刊Advanced Science在線發表了題為“MCT1-mediated Lactate Shuttle to Mitochondria Governs Macrophage Polarization and Modulates Glucose Homeostasis by Affecting bCells “的研究論文，不僅揭示了乳酸代謝通過單羧酸轉運蛋白MCT1/ MCT4調控巨噬細胞極化，而且發現了乳酸通過激活GPR81-cAMP-PKA信號通路直接影響胰島β細胞功能，參與了肥胖導致的2型糖尿病的病理生理進程。
肥胖是21世紀最嚴峻的公共衛生挑戰之一，也是糖尿病的重要誘因。 肥胖誘導的慢性低度炎癥重塑胰島免疫微環境，導致巨噬細胞異常活化，直接或間接損害胰島β細胞功能。作為先天免疫的核心效應細胞，巨噬細胞通過其表型極化、炎性因子分泌及免疫互作網絡，參與了胰島損傷和糖尿病進程。多項研究表明，相較于非糖尿病人群，1型和2型糖尿病患者均表現出基礎血乳酸水平升高。值得注意的是，在2型糖尿病肥胖受試者中觀察到的血漿乳酸濃度，顯著高于非肥胖、非糖尿病的對照組個體。此外，糖耐量受損個體的血乳酸水平也顯著高于糖耐量正常者。然而，基礎血乳酸濃度的升高，是否是導致糖尿病的發病機制，尚不明確。
陳雁研究組利用免疫熒光和乳酸熒光探針等技術，揭示巨噬細胞乳酸轉運蛋白的亞細胞定位與功能差異，發現線粒體膜定位的單羧酸轉運蛋白1（MCT1）介導胞內乳酸向線粒體穿梭，促進巨噬細胞向抗炎M2型極化，而細胞膜定位的MCT4則主要促進乳酸外排，增強促炎M1型極化。?為明確其生理和病理意義，研究人員構建了巨噬細胞特異性MCT1敲除小鼠模型。與對照組相比，在高脂飲食誘導的肥胖和2型糖尿病小鼠模型中，MCT1敲除小鼠表現出糖穩態紊亂和胰島功能損傷。進一步研究發現，MCT1缺失加劇了巨噬細胞的炎癥反應，促進了胰島β細胞的凋亡。
鑒于肥胖小鼠血清及M1型巨噬細胞胞外乳酸水平顯著升高，研究人員通過腹腔注射乳酸鈉、離體胰島培養及細胞系實驗，證實外源性乳酸可直接抑制β細胞的胰島素分泌，并發現乳酸通過激活胰島β細胞膜上的GPR81受體，抑制cAMP-PKA通路，從而抑制胰島素分泌。
綜上所述，該研究闡明MCT1和MCT4介導的差異化乳酸轉運，是調控巨噬細胞極化的關鍵，巨噬細胞M1極化及高乳酸微環境共同損害了胰島β細胞的存活與功能，并發現乳酸通過β細胞GPR81-cAMP-PKA信號軸，直接抑制胰島素分泌。研究不僅揭示了乳酸轉運在免疫細胞與胰島交互調控中的作用，也發現靶向乳酸穿梭或阻斷GPR81通路治療2型糖尿病的潛在策略。
中國科學院上海營養與健康研究所博士研究生陳玲玲為該論文的第一作者，陳雁研究員為該論文的通訊作者。該工作得到了國家科技部和國家自然科學基金委的資助，也得到了中國科學院上海營養與健康研究所所級公共技術中心的支持。
文章鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202414760
圖：胰島中巨噬細胞與β細胞的對話介導了2型糖尿病的發生發展
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