9月17日，中國科學院上海營養與健康研究所邱菊研究組與秦駿研究組合作，在Journal of Allergy and Clinical Immunology期刊，在線發表了題為“Brg1-imprinted chromatin status controls effector and memory group 2 innate lymphoid cell?metabolism to exacerbate allergic lung inflammation”的研究成果。該研究揭示了染色質重塑因子Brg1通過調控2型天然淋巴細胞（ILC2）的染色質狀態，增強其有氧糖酵解代謝，進而促進效應型ILC2（ILC2eff）和記憶型ILC2（ILC2mem）擴增，加劇過敏性肺部炎癥的分子機制。這一發現不僅闡明了哮喘發病與復發的關鍵分子機制，也為哮喘等過敏性疾病的治療提供了新的潛在靶點。
過敏性哮喘是一種全球高發的慢性呼吸道疾病，其發病與免疫系統過度激活密切相關。核心病理特征是氣道高反應性、嗜酸性粒細胞浸潤及黏液過度分泌，嚴重影響患者生活質量，甚至危及生命。長期以來，研究認為輔助性T細胞2（Th2細胞）是驅動哮喘的關鍵免疫細胞，但近年發現一類名為“ILC2”的固有免疫細胞同樣扮演著核心角色——它們無需抗原激活，就能快速響應環境刺激（如花粉、塵螨、蛋白酶等過敏原），分泌IL-5、IL-13等炎癥因子，直接誘發氣道炎癥。
更重要的是，近來研究表明ILC2同樣具有“免疫記憶”特性。ILC2在初次接觸過敏原后能夠形成“記憶”，再次接觸低劑量過敏原或炎癥信號（如IL-33），就會迅速活化并大量擴增，引發更強烈的“二次炎癥”，這也是哮喘反復發作、難以根治的重要原因。然而，ILC2如何形成并維持這種記憶能力，其背后的表觀遺傳調控機制尚不明確。
為了探究這一問題，研究人員首先通過多組學分析發現，在小鼠過敏性肺部炎癥模型中，染色質重塑復合物mSWI/SNF的核心成分Brg1（由Smarca4基因編碼）表達顯著上調。炎癥因子IL-33（哮喘中誘導ILC2活化的關鍵信號）直接誘導ILC2表達Brg1，提示Brg1可能是ILC2活化的“關鍵開關”。進一步實驗表明，Brg1在ILC2活化過程中能夠結合并開放一系列染色質區域，特別是與細胞代謝相關的基因位點。值得注意的是，Brg1通過增強Hif1a和Ldha等關鍵代謝基因的染色質可及性，促進ILC2的糖酵解過程，從而支持其擴增與存活。
研究團隊還發現Brg1所塑造的這種“代謝印記”能夠從效應ILC2保留至記憶ILC2，使得記憶細胞在再次接觸過敏原時仍能維持高水平的糖酵解活性和快速反應能力。在動物模型中，通過特異性敲除ILC2中的Smarca4或Hif1a基因，顯著抑制ILC2擴增，減輕急性和繼發性肺部炎癥，證明Hif1α是連接Brg1與ILC2記憶特性的關鍵分子。
在臨床轉化方面，研究人員進一步使用Brg1的小分子抑制劑Compound 14進行干預，發現其不僅能有效緩解小鼠過敏性肺部炎癥，還在抑制ILC2記憶反應方面表現出優于傳統激素（地塞米松）的效果，提示靶向Brg1可能成為治療哮喘等過敏性疾病的潛在新策略。
該研究首次揭示了Brg1通過調控ILC2的染色狀態影響其代謝，連接效應與記憶ILC2功能的表觀遺傳機制，不僅深化了對哮喘發病機制的理解，也為開發針對記憶免疫細胞的精準療法提供了新思路。
中國科學院上海營養與健康研究所博士研究生唐聚培，上海交通大學醫學院附屬同仁醫院檢驗科副主任醫師孫寒曉為論文共同第一作者。中國科學院上海營養與健康研究所邱菊研究員、秦駿研究員與邱金馨副研究員為文章共同通訊作者。本研究得到了中國科學院上海藥物研究所蘇梟研究員，上海交通大學鄒強研究員、沈蕾研究員、盛慧明教授，安徽醫科大學周洪教授，清華大學郭曉歡教授，山東大學李石洋教授，中國科學院上海營養與健康研究所邵振和楊立峰研究員的大力支持和幫助。該研究得到了國家科學技術部、國家自然科學基金委員會和上海市科學技術委員會的資助，同時也得到了中國科學院上海營養與健康研究所所級公共技術中心的支持。
????文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jaci.2025.08.029
圖：Brg1通過調控ILC2的染色質狀態，加劇過敏性肺部炎癥
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